Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除抗原斑

阿尔茨海默伤寒（AD）的辨认出至今已过去了一个多世纪，但即便如此是一个很难防治，治疗或绝症的伤寒症。等位基因及环境被认为是激起该伤寒的极为重要因素。其之中，髓系肝细胞2之中表达转录酶（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默伤寒密切相关的等位基因。已对，华盛顿大学医学院的一项最初研究课题表明，TREM2的高效用变异时会导致神经之中的免疫肝细胞——小外膜肝细胞热量外债。当这些肝细胞在热量亏空才会工作时，它们很难有效地清除酶褐的积累，因而很难维护神经子系统以防酶褐的重击。β-淀粉样酶是一种黏性酶，它是神经子系统在赋予但时会机制时产生的一种副产物。如果这些酶质未能被迅速清除，聚集转变成黑褐色，它就时会重击一处的神经子系统。β-淀粉样酶黑褐色是阿尔茨海默伤寒的主要生化特征之一。该研究课题的资深作者Marco Colonna教授说是，“每个人都有一些酶褐，但这些小外膜肝细胞的商业活动能不良影响黑褐色对神经子系统的重击程度。”如果小胶肝细胞机制障碍，神经就时会加快神经弱化的现实生活。如果这些肝细胞机制不够强而有力，神经就可以延期这个现实生活。”这项研究课题得出结论，如果能让小外膜肝细胞保持稳定热量充裕，那么我们就能够增加神经重击，预先阻止老年痴呆症高血压经历认知衰退。这项研究课题发表在8月末10日的Cell期刊上。图表举例：Cell热量亏空的小外膜肝细胞自噬被转录小外膜肝细胞是神经之中的实习生，它们毁灭并冲击失踪的肝细胞，微生物和分子结构碎片。Colonna和他的同事之前的研究课题从未表明，但时会的小外膜肝细胞能够围攻酶褐，促使重击地区。然而，欠缺TREM2的果蝇的小外膜肝细胞很难启动这些机制，它们时会任由酶褐不够广泛地发散并重击神经子系统。为了确认为何带上某种TREM2变异的小外膜肝细胞很难启动自己的职责，Colonna、研究工作研究课题医护人员Tyler Ulland和科研医护人员Wilbur Song及同事们重构了易产生淀粉样褐和敲除TREM2的果蝇。当研究课题医护人员在显微下注意到小外膜肝细胞时，他们辨认出这些肝细胞内产生了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬反常有名的小外膜肝细胞早就排泄自身的酶质。结合细胞内组学和RNA高通量，研究课题医护人员辨认出这种反常自噬与mTOR频率路之中原因有关，而mTOR频率路之中能不良影响ATP低水平和合成酶途径，这这样一来小外膜肝细胞的热量粮食供应刚用尽。接下来，研究课题医护人员注意到了带上了高效用TREM2变异的老年痴呆症高血压尸检的小外膜肝细胞。这些肝细胞的自噬子系统同样被主因转录。在AD数学方法果蝇（5XFAD）之中，不足之处TREM2时会使自噬反常有名。图表举例：Cell为小外膜肝细胞供能，恢复其毁灭机制研究课题医护人员推测，如果TREM2欠缺导致了热量短缺，那么为小外膜肝细胞缺少额外的热量毫无疑问能时会恢复它们的工作能力。研究课题医护人员用一种热量非常丰富的化合物——Cyclocreatine解决问题果蝇小外膜肝细胞，果然辨认出这些小外膜肝细胞重最初围攻了淀粉样酶黑褐色。为了验证这种化合物是否能增加活体神经的重击，研究课题医护人员给敲除TREM2的果蝇饲养了6个月末的Cyclocreatine或安慰剂。结果辨认出，在饲养Cyclocreatine的果蝇的神经之中，小外膜肝细胞围攻酶褐，神经子系统重击显着增加。Ulland说是：“如果你说是明小外膜肝细胞的细胞内能力，你可以增加很多重击。这表明，小外膜肝细胞所需状态较好才能解决问题这些对神经子系统的威胁。”热量说是明（+cyclocr）可以维护Trem敲除的AD数学方法果蝇的神经子系统。（蓝色：淀粉样酶褐。红色：小外膜肝细胞）图表举例：Cell寻找具有类似Cyclocreatine机制的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食说是明剂出售来增肌。然而，这些化合物与心脏伤寒发、胰脏伤寒症和细胞内问题有关。研究课题医护人员从未开始评估其他能够支持热量细胞内，同时又没有Cyclocreatine副作用的化合物。Colonna说是：“我们强烈反对去的商店为你的继父或祖继父购买Cyclocreatine。注射Cyclocreatine，同样是曾一度注射，时会有颇为严重的效用。”TREM2是小外膜肝细胞上的一种表面酶，它的变异增加了重伤寒老年痴呆症的效用，这表明机制齐全的小外膜肝细胞在神经抵御伤寒症的能力之中起着极为重要作用。Colonna说是：“我们早就试图确认能否让小外膜肝细胞过极其有名从而使它们的机制比但时会才会不够强而有力。如果并不所需恢复但时会机制，那么小外膜肝细胞治疗只时会对那些小外膜肝细胞曾一度存在原因的人有用。但是如果能使小外膜肝细胞主因有名，这种疗法毫无疑问对每个人都有用。这是一种无聊的可能性。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.